Traduzione foglio informativo farmaco Radicut

 

Number of matched items: 2   Displayed Results: 1-2   Displayed page: 1/1

Brand name       RADICUT Bag for I.V. Infusion 30mg

Nonproprietary name   Edaravone

Company name               Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

Therapeutic category

871190  Rough classification        8711: Central nervous system agents

Intermediate classification         87119: Miscellaneous

 

 

Brand name       RADICUT Injection 30mg

Nonproprietary name   Edaravone

Company name               Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

Therapeutic category

871190  Rough classification        8711: Central nervous system agents

Intermediate classification         87119: Miscellaneous

 

CONTROINDICAZIONI (RADICUT è controindicato i pazienti:

(1) I pazienti con grave insufficienza renale [La compromissione renale può essere aggravata. Per l’uso in pazienti con  sclerosi laterale amiotrofica (ALS), vedere i punti (3) -3), 4)  “Sezione Importante  precauzioni”

(2) I pazienti con una storia di ipersensibilità ad uno qualsiasi degli ingredienti di questo prodotto

 

PRECAUZIONI:

Da usarsi sotto prescrizione medica, ecc…

Da conservarsi a temperatura ambiente

 

 

INDICAZIONI

  1. Miglioramento dei sintomi neurologici, dei disturbi delle attività della vita quotidiana, e del disordine funzionale associata ad un ictus ischemico acuto
  2. Inibizione della progressione del disturbo funzionale nei pazienti con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

 

<Precauzioni relative al INDICAZIONI>

Uso in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

  1. Quando il prodotto viene somministrato, l’ammissibilità del paziente dovrebbe essere valutata dopo avere indagato a fondo, tramite ad esempio la classificazione giapponese di gravità della SLA, la funzione respiratoria dei pazienti inclusi negli studi clinici e il risultato di ogni sperimentazione clinica e comprendere l’efficacia e la sicurezza di questo prodotto. (Vedere  Sezione “Studi clinici”)
  2. L’efficacia e la sicurezza di questo prodotto nei pazienti tramite la classificazione giapponese di gravità della SLA di grado 4 o superiore ed i pazienti con capacità vitale forzata inferiore al 70% del normale

valore teorico non sono state stabilite, dal momento che c’è poco esperienza clinica  in tali pazienti. La somministrazione di questo prodotto in tali pazienti dovrebbero essere giudicati con attenzione in considerazione dei rischi e benefici.

 

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

  1. Miglioramento dei sintomi neurologici, dei disturbi di attività della vita quotidiana, e del disordine funzionale associata ad un ictus ischemico acuto

La dose abituale per gli adulti è una fiala (30 mg di edaravone) diluito con un volume appropriato di soluzione salina fisiologica, ecc, che viene somministrato per via endovenosa in 30 minuti due volte al giorno, al mattino e alla sera.

La somministrazione di questo prodotto deve essere iniziata entro 24 ore dopo l’insorgenza della malattia, e la durata della somministrazione dovrebbe essere entro 14 giorni.

  1. Inibizione sulla progressione del disturbo funzionale in pazienti con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

La dose abituale per gli adulti è di due fiale (60 mg di edaravone) diluito con un volume appropriato di soluzione salina fisiologica, ecc, che viene somministrato per via endovenosa nell’arco di 60 minuti una volta al giorno.

Solitamente, la durata della somministrazione e la cessazione di questo prodotto sono combinati in un ciclo di trattamento per 28 giorni e il ciclo deve essere ripetuto. Questo prodotto è consecutivamente infuso per 14 giorni di durata della somministrazione seguita da arresto per 14 giorni nel 1° ciclo,  e dal  2 ° ciclo, questo prodotto è infuso per 10 dei 14 giorni di durata della somministrazione seguita dalla cessazione per 14 giorni.

 

<Precauzioni relative a DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE>

Uso in pazienti con ictus ischemico acuto

Va considerato che la durata della somministrazione deve essere ridotta a seconda delle condizioni cliniche del paziente.

 

PRECAUZIONI

  1. Somministrazione attenta (RADICUT deve essere somministrata con cura nei seguenti pazienti)

(1) I pazienti con insufficienza renale e / o disidratazione [possono essere aggravate l’acuta insufficienza renale o la compromissione renale. Soprattutto nei pazienti che prima della somministrazione avevano una  alta bilirubina / creatinina è stata riportato un esito fatale. (Vedere Sezione “Precauzioni importanti”)]

(2) I pazienti con infezioni [insufficienza renale acuta o insufficienza renale può essere aggravata a causa del deterioramento delle condizioni sistemiche. (Vedere Sezione “Precauzioni importanti”)]

(3) I pazienti con insufficienza epatica [Insufficienza epatica può essere aggravata. (Vedere Sezione “Precauzioni importanti”)]

(4) I pazienti con malattie cardiache [malattie cardiache possono essere aggravate. Può verificarsi pure insufficienza renale ]

(5) I pazienti con gravi disturbi della coscienza (cioè con la scala Coma Giapponese di punteggio ≥ 100, in cui i pazienti statici non si svegliano alla stimolazione esterna) [è stata riportato un esito fatale in questi pazienti. (Vedere Sezione “Precauzioni importanti”)]

(6) I pazienti anziani [è stata riportato un esito fatale in questi pazienti. (Vedere Sezione “Precauzioni importanti”)]

 

  1. Precauzioni importanti

(1) Questo prodotto deve essere somministrato in connessione con un medico ben addestrato, che è ben consapevole di questo prodotto ed ha abbastanza esperienza nel trattamento per la malattia indicata.

(2) Prima della somministrazione di questo prodotto, dovrebbero essere date al paziente o al tutore  appropriatamente delegato per conto del paziente sufficienti spiegazioni delle reazioni avverse, ecc .

(3) Dopo la somministrazione, si può osservare un aggravamento dell’ insufficienza renale acuta o insufficienza renale, disturbi epatici gravi e / o diffusi coagulazione intravascolare (DIC), che può essere fatale. Tra questi pazienti, nei casi gravi sono stati segnalati contemporaneamente lo sviluppo di insufficienza renale, insufficienza epatica, e / o disturbi ematologici, ecc.

1) I test di laboratorio per conteggi della funzione renale, epatica e delle cellule del sangue devono essere eseguiti al fine di individuare in anticipo cambiamenti di azotemia, creatinina, AST (GOT), ALT (GPT),

LDH, CK (CPK), numero dei globuli rossi e delle piastrine, prima o immediatamente dopo la somministrazione, poichè i dati di laboratorio potrebbero deteriorarsi nella fase iniziale di somministrazione nella maggior parte dei casi. Durante la somministrazione, i test di laboratorio  dovrebbero essere effettuati di frequente. Se si trovassero dati  di laboratorio anomali e / o sintomi come oliguria, questo prodotto deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate adeguate misure terapeutiche.

Un attento monitoraggio deve essere continuato anche dopo l’interruzione di questo prodotto

2) I pazienti con disidratazione prima della somministrazione, che mostra alta bilirubina/ creatinina o altri segni, devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione per via sistemica, in quanto in questi pazienti si sono riportati esiti fatali.

3) Una diminuzione della creatinina serica a causa di atrofia muscolare può verificarsi in associazione con la progressione della malattia in pazienti affetti da SLA. Pertanto, deve essere monitorato  il decorso del livello  di siero creatinina per rilevare il deterioramento, invece di confrontare  il valore del siero creatinina ad un punto unico nel tempo con  i valori di  riferimento. Dal momento che il livello di bilirubina può oscillare secondo la quantità di acqua nel corpo, il decorso di livello di bilirubina dovrebbe essere monitorato per rilevare la tendenza al  deterioramento, anziché confrontare il valore di bilirubina ad un punto unico nel tempo con  i valori di  riferimento.

4) Nei pazienti con atrofia muscolare, la valutazione della funzione renale che è influenzata dalla massa muscolare dovrebbe essere eseguita periodicamente prima e durante il trattamento come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) basato su livelli serici di cistatina C, calcolo della creatinina alla raccolta delle urine, in aggiunta alla misurazione della creatinina serica e bilirubina.

5) Questo prodotto deve essere immediatamente interrotto e devono essere prese le opportune misure terapeutiche, in collegamento con un medico con sufficiente conoscenza ed esperienza nel trattamento dell’insufficienza renale, quando si verifica insufficienza renale durante la somministrazione.

6) Va considerato attentamente se continuare la somministrazione di questo prodotto o meno, quando viene cosom-ministrato un antibiotico per il trattamento delle infezioni durante la somministrazione di questo prodotto. Se la somministrazione è continua, i dati di laboratorio devono essere controllati più spesso. Dopo la somministrazione il paziente deve anche essere attentamente monitorato da un frequente monitoraggio dei dati di laboratorio  (Vedere Sezione “Interazioni con altri farmaci” )

7) Nei pazienti con infezioni o con gravi disturbi di coscienza (cioè con la Scala Coma Giapponese di  punteggio  ≥100)

sono stati segnalati molti casi mortali. Quindi, la valutazione del rischio / beneficio deve essere effettuata con attenzione per questi pazienti.

8) I pazienti anziani devono essere controllati con attenzione, dal momento che molti esiti fatali sono stati riportati nei pazienti.

 

  1. Interazioni farmacologiche

Precauzioni per la somministrazione concomitante (RADICUT dovrebbero essere somministrato con cautela quando co-somministrato con i seguenti farmaci)

Farmaci                                                               segni, sintomi, e trattamento                                   Meccanismo e Fattori di rischio

Antibiotici                                                          I pazienti devono essere                                            Meccanismo è sconosciuto.

(Cefazolina sodio,                                          attentamente monitorati                                           Poiché questo prodotto viene

Cefotiam                                                            e i test di funzionalità renale                                     escreto principalmente dal rene,

cloridrato,                                                          devono essere eseguiti                                                              l’uso concomitante con antibiotici

piperacillina sodio,                                         frequentemente nell’uso                                          eliminati dai reni può aumentare

eccetera.)                                                          concomitante degli antibiotici,                                 i carichi al rene

poiché può essere aggravata

la compromissione  renale

(Vedere sezione “Precauzioni

importanti”)

 

  1. Reazioni avverse

Ictus ischemico acuto

Gli studi clinici per NDA condotto in Giappone (dati  disponibili al momento dell’approvazione)

Trenta reazioni avverse a causa di questo prodotto sono stati segnalati in 26 di 569 pazienti (4,57%). Le principali reazioni avverse erano 16 eventi di disfunzione epatica (2,81%) e 4 eventi di eruzione cutanea (0,70%). Inoltre, i cambiamenti anomali dei test di laboratorio I valori sono stati riportati in 122 su 569 pazienti (21,4%). Il grandi cambiamenti anomali erano test di funzionalità epatica con un aumento AST (GOT) in 43 di 558 pazienti (7.71%) e aumento ALT (GPT) in 46 di 559 pazienti (8.23%).

Indagini post-marketing (dati disponibili alla fine del periodo di riesame)

Nel sondaggio droga uso-risultato, 709 reazioni avverse dovute a questo prodotto sono stati segnalati in 431 su 3.882 pazienti (11.10%). Le principali reazioni avverse sono state 160 eventi disturbi del fegato / alterata funzionalità epatica (4,12%), 79 eventi di maggiore AST (GOT) (2,04%), 59 eventi di aumento ALT (GPT) (1,52%), 34 eventi di maggiore LDH

(0,88%), 33 eventi di maggiore γ-GTP (0,85%), 24 eventi di un aumento della ALP (0,62%), e 22 eventi di insufficienza renale

(0,57%).

Nello studio clinico post-marketing, 30 reazioni avverse a causa di questo prodotto sono stati segnalati in 20 dei 194 pazienti (10,31%). I principali effetti indesiderati sono stati 5 eventi disturbi del fegato / alterata funzionalità epatica (2,58%), 2 eventi di insonnia (1,03%), e 2 eventi di piressia (1,03%). Inoltre, sono stati segnalati i cambiamenti anormali nei valori dei test di laboratorio in 52 dei 194 pazienti (26,8%). Il maggiore anormale cambiamenti sono stati 17 eventi di maggiore AST (GOT) (8,67%), 12 eventi di incremento delle ALT (GPT) (6,19%), 10 eventi di acido urico nel siero aumento (5,15%) e 9 eventi di maggiore creatinina (4,64%).

Nel sondaggio consumo di droga specificato in pazienti pediatrici  con ictus ischemico, 6 reazioni avverse a causa di questo

prodotto sono stati riportati in 5 su 118 pazienti (4.24%). Il principali reazioni avverse sono state 4 eventi di disturbi epatici / anormale funzionalità epatica (3,39%).

 

 

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

Gli studi clinici per NDA condotto in Giappone (dati  disponibili al momento dell’approvazione di ulteriore indicazione)

Sono stati segnalati quarantasei reazioni avverse a causa di questo prodotto in 37 dei 317 pazienti (11,7%). Il principale avverso reazioni sono state 4 eventi di rash (1,3%), 4 eventi di fegato disturbo (1,3%), 3 eventi di ipertensione (0,9%), 3 eventi di una maggiore γ-GTP (0,9%), e 3 eventi di glucosio nelle urine presente (0,9%).

(1) reazioni avverse clinicamente significative

1) insufficienza renale acuta (0,26%), sindrome nefrosica (0.02%):

i test di funzionalità renale devono essere eseguiti frequenti ed i pazienti devono essere monitorati con attenzione, dal momento che possono verificarsi insufficienza renale acuta o sindrome nefrosica. Questo prodotto deve essere interrotto e appropriato terapeutica dovrebbero essere prese misure, quando una funzione renale ridotta e / o sintomi di oliguria, ecc si trovano. (Vedere Sezione “Avvertenze importanti”.)

2) Epatite fulminante (incidenza sconosciuto), epatica erettile (0,24%), ittero (incidenza sconosciuta):

Test di funzionalità epatica devono essere effettuati frequentemente e i pazienti devono essere attentamente monitorati, in quanto grave epatite compresi epatite fulminante, disfunzione epatica o ittero con significativo aumento della AST (GOT), ALT (GPT), Al-P, γ-GTP, LDH, bilirubina nel sangue, ecc può verificarsi. Questo prodotto deve essere interrotta e appropriato

dovrebbero essere prese misure terapeutiche quando eventuali anomalie si trovano. (Sezione “Precauzioni importanti” Vedere.)

3) Trombocitopenia (0,08%), granulocitopenia (incidenza sconosciuta):

test ematologici devono essere effettuati spesso e pazienti devono essere monitorati attenzione, dal momento trombocitopenia o granulocitopenia potrebbe accadere. Questo prodotto deve essere interrotta e appropriato

dovrebbero essere prese misure terapeutiche, quando un anomalie si trovano. (Vedere “Avvertenze importanti”

sezione.)

4) Coagulazione intravascolare disseminata (CID) (0,08%):

i test ematologici devono essere effettuati periodicamente, dal CID può verificarsi. Questo prodotto dovrebbe essere

misure terapeutiche di dismissione ed appropriate adottare, quando tutte le anomalie nei test ematologiche o sintomi sospetti di CID si trovano.

5) danno acuto polmonare (incidenza sconosciuta):

i pazienti dovrebbero essere monitorati con attenzione, dal momento che danno polmonare acuto con febbre, tosse, dispnea e radiografia del torace anomalia può si verificano. Questo prodotto deve essere interrotta e appropriato

misure terapeutiche, tra cui la somministrazione di corticosteroidi, dovrebbe essere presa, quando tutti i segni di acuta

danno polmonare si trovano.

6) rabdomiolisi (incidenza sconosciuta):

i pazienti dovrebbero essere monitorati con attenzione, dal momento che la rabdomiolisi può verificarsi. Questo prodotto deve essere interrotta e appropriato dovrebbero essere prese misure terapeutiche, quando mialgia, debolezza, aumento della CK (CPK) e aumento nel sangue e / o nelle urine mioglobina si trovano.

7) Shock, reazione anafilattica (incidenza sconosciuta, ciascuno):

I pazienti devono essere monitorati con attenzione, dal momento che scossa e reazioni anafilattoidi (orticaria, la pressione sanguigna diminuita e dispnea, ecc) può verificarsi. Questo prodotto deve essere interrotto e appropriato terapeutica

dovrebbero essere prese misure, quando tutte le anomalie sono trovato.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 (2) Altre reazioni avverse

Incidenza           5%> ≥0.1%                                                        0,1%>                                  incidenza sconosciuta

Tipo

Ipersensibilità                                  Rash                                                     Rossore, gonfiore, ponfi, prurito                             eritema (eritema

Multiforme essudativo, eccetera.)

ematologiche                   Diminuzione conta

Globuli rossi, aumento

del conteggio delle cellule

dei globuli bianchi,

diminuzione ematocrito

diminuzione dell’emoglobina,

aumento o diminuzione della

conta delle  piastrine

Luogo dell’iniezione                                                                                     rash cutaneo attorno all’iniezione

Rossore e gonfiore

Epatico                                aumento della bilirubina totale,

comparsa urobilinogene, aumento

AST (GOT), aumento ALT (GPT),

aumento LDH, aumento Al-P,

aumento γ-GTP

Renale                                 Aumento azotemia, aumento                  Abbassamento dell’acido                           poliuria

 

di acido urico serico, proteinuria,            urico serico

ematuria, aumento della creatinina

gastrointestinale                                                                                           nausea, vomito

 

Altri                                       piressia, aumentato colesterolo             sentire caldo, aumento  della

serico, aumento dei trigliceridi ,                              pressione sanguigna, diminuzione

diminuzione delle proteine totali           del colesterolo serico, diminuzione

seriche, aumento di CK (CPK),                                 del calcio serico, mal di testa.

riduzione CK (CPK), diminuzione del

potassio serico, aumento del potassio

serico, presenza di glucosio nelle urine

 

L’incidenza è stata calcolata sulla base dei risultati di studi clinici in pazienti con ictus ischemico acuto, condotti in Giappone, da sondaggi post-commercializzazione e  da studi clinici in pazienti con SLA, condotti in Giappone (in sede di approvazione di ulteriori indicazioni).

Nota

Opportune misure terapeutiche come la sospensione di questo prodotto dovrebbero essere prese, quando questi sintomi elencati sopra si verificano.

 

  1. Utilizzo negli anziani

Nei pazienti anziani, il prodotto deve essere interrotto e opportune misure terapeutiche prese al verificarsi di qualsiasi reazione negativa, dal momento che spesso hanno le funzioni fisiologiche ridotte. Particolare cautela deve essere esercitata nel pazienti anziani, dal momento che molti casi fatali sono stati riportati in questi pazienti. (Vedere Sezione “Precauzioni importanti” ).

 

  1. Utilizzo durante la gravidanza o Allattamento

(1) RADICUT non è raccomandato per essere somministrato alle donne in gravidanza o donne che possono eventualmente essere incinta.

[La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita].

 

(2) L’allattamento deve essere vietato durante la somministrazione di questo prodotto. [Gli studi sugli animali nei ratti hanno mostrato che edaravone viene escreto nel latte materno.]

 

  1. Uso pediatrico

Non è stata stabilita la sicurezza di RADICUT nei bambini (ictus ischemico acuto: poca esperienza clinica,

Sclerosi laterale amiotrofica [SLA]: nessuna esperienza clinica).

 

  1. PRECAUZIONI PER L’UTILIZZO

(1) Precauzioni per l’apertura della fiala:

Questo prodotto viene fornito in una fiala “taglio in un punto”. Rompere la fiala mentre si tira il collo verso il basso con

il segno rotondo frontale. Per evitare la contaminazione con sostanze estranee al taglio fiala, il punto di taglio del ampolla deve essere pulito con un tampone imbevuto di alcool prima dell’ apertura.

(2) Precauzioni nella preparazione:

  • Come regola generale, il prodotto deve essere diluito con soluzione fisiologica (se il prodotto viene miscelato con qualsiasi fluido di infusione tra cui vari saccaridi, la concentrazione di edaravone può diminuire con il tempo).
  • Questo prodotto non deve essere miscelato con preparati per la nutrizione parenterale e / o infusi amino-acidi prima della somministrazione (se il prodotto viene miscelato con loro, la concentrazione di edaravone può diminuire con il tempo).
  • Questo prodotto non deve essere miscelato con infusioni di anticonvulsivi compresi diazepam, fenitoina sodio, ecc (la soluzione può diventare torbida).
  • Questo prodotto non deve essere miscelato con il  canrenoato di potassio (la soluzione può diventare torbida).

 

  1. Altre precauzioni

(1) E’ stato riportato che si sono verificati casi di  embolia cerebrale o emorragia cerebrale durante o dopo la somministrazione di questo prodotto.

(2) In uno studio di 28-giorni di infusione endovenosa continuata nel cane, cambiamenti sintomatici, come ad esempio l’uso limitato degli arti, anomalie nell’ andatura, ecc, e la degenerazione patologica  della fibra nervosa  nei nervi periferici e del midollo spinale (funiculus dorsale) sono stati osservati a dosi di 60 mg / kg / giorno di edaravone  e al di sopra.

 

FARMACOCINETICA

  1. Concentrazione plasmatica

I profili di concentrazione plasmatica immutata del farmaco dopo dosi endovenose multiple (0,5 mg / kg) in 30 minuti due volte al giorno per 2 giorni a 5 adulti sani maschi e 5 maschi anziani sani di età  compresa tra i 65 anni e oltre sono illustrate nella seguente cifre ed i parametri farmacocinetici calcolati dai profili di concentrazione plasmatica immutata del farmaco

dopo la dose iniziale sono forniti nella tavola di seguito.

  • (Nota) La dose approvata di questo prodotto è di 30 mg per una sola volta per l’uso in pazienti con ictus ischemico acuto e 60 mg per una sola volta per l’uso in pazienti con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La concentrazione plasmatica immutata del farmaco scompare sia negli adulti sani e maschi anziani  quasi nello stesso modo senza alcun segno di accumulo.
  1. Tassi vincolanti di proteine ​​seriche

I tassi vincolanti di edaravone (5 micron e 10 micron) per le proteine seriche umane  e albumina umana serica erano rispet-tivamente 92% e 89-91%  (in vitro).

  1. Metabolismo

Il principale metabolita negli adulti maschi sani ed anziani maschi sani nel plasma era solfato congiuntol, ed è stato rilevato anche del glucuronide congiunto.  Il metabolita principale del prodotto nelle urine  era glucuronide congiunto,   e è stato anche rilevato solfato congiunto.

  1. Escrezione

Dopo la somministrazione endovenosa ripetuta di questo prodotto in  maschi adulti sani e soggetti anziani sani due volte al giorno per 2 giorni (0,5 mg / kg / 30 minuti x 2 volte / giorno), lo 0,7-0,9% ed il  71,0-79,9% della dose sono stati rilevati immutati  sia il farmaco che i  metaboliti nelle urine, rispettivamente, fino a 12 ore dopo ogni dose.

  • (Nota) La dose approvata di questo prodotto è di 30 mg per una sola volta per l’uso in pazienti con ictus ischemico acuto e 60 mg per una sola volta per l’uso in pazienti con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

 

STUDI CLINICI

  1. Attacco ischemico acuto

In uno studio controllato con placebo in doppio cieco, in pazienti con l’ictus ischemico acuto entro 72 ore dopo l’insorgenza, sono stati segnalati alcuni miglioramenti dei sintomi neurologici e nelle attività deteriorate della vita quotidiana nel gruppo edaravone. Una differenza nel tasso di miglioramento per la valutazione del miglioramento globale finale  era 32,8% [95% di intervallo di confidenza (intervallo di valori definiti in modo che vi è una probabilità specifica che il valore di un parametro si trova all’interno di esso) 20,3-45,3%], che mostra una differenza significativa tra il gruppo edaravone e il gruppo placebo dal test somma dei ranghi. Nei soggetti somministrati entro 24 ore dopo l’esordio, la differenza nel tasso di miglioramento per la valutazione del miglioramento globale finale  era 48,2% (95% intervallo di confidenza: 26,6-69,7%). Il tasso di miglioramento globale finale (migliorato o superiore) in tutti i soggetti e nel gruppo somministrato entro 24 ore dall’insorgenza sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1: Percentuale di soggetti valutati come migliori o superiori nel tasso di miglioramento globale finale

Gruppo Edevarone                         Gruppo placebo

Tutti i soggetti somministrati                                     64,8%                                                   32%

entro 72 ore dopo l’insorgenza                    (81/125 soggetti)                           (40/125 soggetti)

 

Soggetti somministrati                                                 73,8%                                                   25,6%

entro 24 ore dopo l’insorgenza                     (31/42 soggetti)                              (10/39 soggetti)

 

Inoltre il test somma dei ranghi ha mostrato una differenza significativa tra il gruppo edaravone e il gruppo placebo, nelle prognosi funzionali (scala Rankin modificata) valutato in tutti i soggetti entro 3 mesi dal momento della dimissione dall’ospedale (dopo 3 mesi se ricoverato in ospedale per 3 mesi o più) ed il gruppo edaravone ha superato il gruppo placebo del tasso di “nessun sintomo” (gruppo edaravone: 22,3% (27/121 soggetti), gruppo placebo: 10,0% (12/120 soggetti). Nei soggetti somministrata entri 24 ore dopo l’esordio, il tasso di “nessun sintomo” ha contabilizzato il 34,1% (14/41 soggetti) nel gruppo edaravone ed il  2,9% (1/35 soggetti) nel gruppo placebo.

In entrambi i gruppi, concentrati di glicerolo e fruttosio sono stati somministrati contemporaneamente come terapia basale.

Tutti i dati clinici generati prima dell’approvazione, compreso il risultato qui sopra, hanno dimostrato un  effetto più pronunciato nei soggetti somministrati entro 24 ore dopo l’insorgenza. E ‘ stato comprovato dal fatto che il tasso di miglioramento (migliore o superiore) sul tasso di miglioramento globale nei soggetti somministrati  con 30 mg di edaravone entro 24 ore dopo l’insorgenza era del 70.3% (71/101 soggetti), ma che nei soggetti trattati entro 72 ore (*) era del 65,9% (178/270 soggetti).

(*) Gli studi clinici in fase di sviluppo sono stati principalmente condotti in pazienti con ictus ischemico acuto che erano ricoverati in ospedale entro 72 ore dopo l’insorgenza. Sebbene la analisi statistica condotta in tutti i soggetti ha mostrato l’efficacia, l’analisi stratificata ha rivelato un effetto più pronunciato in pazienti trattati entro 24 ore dopo l’insorgenza. Di conseguenza, il dosaggio  e la somministrazione approvati stabiliscono che “Il trattamento deve essere iniziato entro 24 ore dopo l’insorgenza”.

  • (Nota) Estratti da dosaggio e somministrazione approvati del prodotto:                                                                                         Deve essere iniziata la somministrazione del prodotto entro 24 ore dopo l’insorgenza della malattia, e la durata della somministrazione dovrebbe essere entro 14 giorni.

 

  1. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

Questo prodotto non è stato valutato in uno studio che può chiarire l’effetto del farmaco sulla sopravvivenza.

  1. Uno studio comparativo in doppio cieco, controllato con placebo (il secondo studio di conferma)

Quando edaravone o placebo sono stati somministrati per via endovenosa a 60 mg nei pazienti con SLA (che

giustificano “Definite” o “Probabile”, secondo i criteri diagnostici di El Escorial e del rivisto Airlie House per la SLA,

classificati come di grado 1 o 2 nella classificazione in Giappone della gravità della SLA, che hanno capacità vitale forzata (% FVC) non inferiore all’80% e durata della malattia da non più di  2 anni) in 6 cicli di trattamento (**), le variazioni medie rispetto alla base della scala di valutazione funzionale rivista della SLA (ALSFRS-R) come fase finale primaria sono mostrate in tabella 2 e non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento.

Tabella 2: variazione media dalla base del punteggio ALSFRS-R

  1. a) Sono stati valutati i casi che hanno completato il 3 ° ciclo (raggiunto il Giorno 81 dopo l’inizio del trattamento)
  2. b) Media ± DS
  3. c) A 2 settimane dal completamento o interruzione del 6 ° ciclo di trattamento (LOCF)
  4. d) variazione media rettificata ± SE
  5. e) Sulla base di un modello di analisi della variazione con i gruppi di trattamento, del cambiamento medio nei punteggi

ALSFRS-R  nel periodo di run-in secondo i criteri diagnostici di El Escorial e del rivisto Airlie House per la SLA, e l’età come

fattori

  1. Uno studio comparativo in doppio cieco, controllato con placebo (il primo studio di conferma).

Quando edaravone o placebo sono stati somministrati per via endovenosa a 60 mg nei pazienti con SLA (che

giustificano “Definite” o “Probabile”, secondo i criteri diagnostici di El Escorial e del rivisto Airlie House per la SLA,

classificati come di grado 1 o 2 nella classificazione in Giappone della gravità della SLA, che hanno capacità vitale forzata (% FVC) non inferiore al 70%, e durata della malattia da non oltre 3 anni) di 6 cicli di trattamento (**), le variazioni medie rispetto alla base della scala di valutazione funzionale rivista della SLA (ALSFRS-R) come fase finale primaria sono mostrate in Tabella 3 e non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento.

Tabella 3: variazione media dalla base del punteggio ALSFRS-R

  1. a) Sono stati valutati i casi che hanno completato il 3 ° ciclo (raggiunto il Giorno 81 dopo l’inizio del trattamento)
  2. b) Media ± DS
  3. c) A 2 settimane dal completamento o interruzione del 6 ° ciclo di trattamento (LOCF)
  4. d) variazione media rettificata ± SE
  5. e) Sulla base di un modello di analisi della variazione con i gruppi di trattamento e del cambiamento medio nei punteggi

ALSFRS-R  nel periodo di run-in, con sintomi iniziali (bulbare / sintomo degli arti) e trattamento concomitante con

Riluzolo  come fattori

  1. Uno studio comparativo in doppio cieco, controllato con placebo in i pazienti con SLA Giappone classificazione della gravità di grado 3

Quando edaravone o placebo sono stati somministrati per via endovenosa a 60 mg nei pazienti con SLA classificati come di grado 3 nella classificazione in Giappone della gravità della SLA in 6 cicli di trattamento (**),le variazioni medie rispetto alla base della scala di valutazione funzionale rivista della SLA (ALSFRS-R) come fase finale primaria sono mostrate in Tabella 4 e non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento.

Tabella 4: variazione media dal base del punteggio ALSFRS-R

  1. a) Sono stati valutati i casi che hanno completato il 3 ° ciclo (raggiunto il Giorno 81 dopo l’inizio del trattamento).
  2. b) Media ± DS
  3. c) A 2 settimane dal completamento o interruzione del 6 ° ciclo di trattamento (LOCF)
  4. d) variazione media rettificata ± SE
  5. e) Sulla base di un modello di analisi della variazione con i gruppi di trattamento e del cambiamento medio nei punteggi

ALSFRS-R nel periodo di run-in come fattore

(**): La somministrazione una volta al giorno consecutiva per 14 giorni e la conseguente cessazione per 14 giorni di questo prodotto sono stati combinati nel primo ciclo di trattamento. Dopo il completamento del primo ciclo, il prodotto è stato somministrato per 10 di 14 giorni seguiti dalla cessazione per 14 giorni dal secondo al sesto ciclo (il ciclo di trattamento è stato ripetuto 5 volte).

 

FARMACOLOGIA

 

  1. Meccanismo d’azione

Ci sono state molte segnalazioni che descrivono che i radicali liberi come il radicale ossidrile (OH ·) svolgono un importante  ruolo causale nello sviluppo del disturbo vascolare cerebrale risultante da ischemia. Durante l’ischemia o la riperfusione ischemica, l’iperattività di un sistema metabolico di acido arachidonico, ecc.. aumenta la produzione di radicali liberi. Questi

radicali liberi perossidano l’acido grasso insaturo delle cellule di  membrana  lipidica, che porta alla lesione delle cellule di membrana ed, infine, alla disfunzione cerebrale.

Sebbene l’eziologia di sviluppo e il progresso della malattia della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sono sconosciuti, un possibile coinvolgimento dello stress ossidativo indotto dai radicali liberi è considerabile.

Questo prodotto distrugge i radicali liberi ed inibisce la perossidazione lipidica, e previene così i danni ossidativi alle cellule cerebrali (cellule vascolari endoteliali / cellule nervose).

In altre parole, questo prodotto protegge il cervello in caso di ictus ischemico acuto, esercitando i suoi effetti inibitori

contro lo sviluppo e la progressione (esacerbazione) del disturbo ischemico  vascolare cerebrale come l’edema cerebrale,

infarto cerebrale, deficit neurologici, e ritardata  morte neuronale. Nel caso della sclerosi laterale amiotrofica (ALS), questo prodotto sopprime la progressione della malattia , esercitando i suoi effetti inibitori contro lo sviluppo dei danni ossidativi alle cellule nervose.

 

  1. Effetti contro l’ictus ischemico acuto
  2. Effetto neuroprotettivo

NAA (N-acetil aspartato) è un marcatore specifico per cellule neuronali vitali di cui viene riportata la diminuzione subito

dopo l’insorgenza di ictus ischemico ed essere scarsamente rilevate nel tessuti feriti dopo 24 ore. Quando l’ NAA è stato

determinato da 1 H-MRS (spettroscopia a risonanza magnetica) dopo la somministrazione di questo prodotto a pazienti

con ictus ischemico acuto, l’ NAA nel centro della lesione infartuata si è significativamente mantenuto al 28 ° giorno

dopo l’insorgenza rispetto al gruppo di controllo.

  1. Effetto inibitorio a fronte di una riduzione nel flusso di sangue regionale  nella penombra ischemica

Quando il flusso ematico cerebrale regionale è stata determinato dalla 135Xe-SPECT (emissione di singolo fotone della tomografia computerizzata), dopo la somministrazione del prodotto a pazienti (n = 8) con ictus ischemico acuto, il prodotto ha mostrato il suo effetto  inibitorio nei confronti della riduzione del flusso di sangue regionale cerebrale  in penombra ischemica in 5 pazienti che sono migliorati  nei risultati funzionali (Rankin Scale modificata).

  1. Effetto Cerebroprotettore in un modello di ischemia cerebrale
  1. Effetti di inibizione dell’edema cerebrale e dell’ictus ischemico  e di alleviare i deficit neurologici

In un modello con disturbo vascolare cerebrale ischemico (ratto), la somministrazione endovenosa di prodotto (3 mg / kg) dopo il verificarsi di ischemia o riperfusione ischemica ha soppresso la progressione dell’edema cerebrale e dell’ictus ischemico e ridotto i conseguenti deficit neurologici.

  1. Effetto inibitorio contro la morte neuronale in ritardo

In un modello riperfuso ischemico prosencefalo (ratto), la somministrazione per via endovenosa di questo prodotto (3 mg / kg) immediatamente dopo la riperfusione ischemica ha soppresso la conseguente morte neuronale.

 

  1. Effetto pulitore dei radicali liberi
  2. Effetto di lavaggio dei radicali liberi ed  effetto inibitorio a fronte della  perossidazione lipidica (in vitro)

Edaravone ha mostrato un effetto di lavaggio del radicale ossidrile. Esso ha anche inibito la perossidazione di acido linoleico e  la perossidazione lipidica nell’ omogenato cerebrale causato da hy-droxyl radicale dose-dipendente. perossidazione lipidica l’omogeneizzato cerebrale causato da radicali idrossilici dose-dipendenti. Inoltre, ha inibito la perossidazione lipidica delle membrane fosfolipide artificiali dei liposomi causata da acqua e radicali perossilici solubili grassi.

  1. Effetto di lavaggio dei radicali liberi in u modello di ischemia cerebrale

La somministrazione endovenosa di una dose di questo prodotto (3 mg / kg) che mostrava un effetto cerebroprotettore in un modello di ischemia cerebrale (ratto) ha inibito l’aumento di radicale ossidrile nella penombra della ischemia e nella regione di ischemia riperfusa.

  1. Effetto inibitorio a fronte del danno vascolare endoteliale causato da radicali liberi (in vitro)

1μM o più di questo prodotto ha inibito le lesioni vascolari delle cellule endoteliali coltivate in vitro causata da 15-HPETE (hydroperoxyeicosatetraenoic acida).

 

  1. Studi non clinici relativi a condizioni di malattia della sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

In uno studio su animali utilizzando ratti transgenici con  superossido dismutasi mutante (noto come un gene responsabile della SLA familiare), è stato somministrato per via endovenosa edaravone a 3 mg / kg / hr nell’arco di 1 ora per 2 giorni seguiti dalla cessazione per 2 giorni per un ciclo ed il ciclo è stato ripetuto fino alla perdita di riflesso di raddrizzamento. Il risultato ha mostrato un significativo effetto inibitorio sulla riduzione dell’angolo nei ratti femmina in un test con piano inclinato per valutare la funzione motoria nelle estremità a livello globale.

 

FISICOCHIMICA     

Nome non proprietario: edaravone

Nome chimico:

5-metil-2-fenil-2,4-diidro-3H-pirazol-3-one

Formula molecolare: C10H10N2O

Peso molecolare: 174.20

Formula di struttura:

Descrizione:

Edaravone si presenta in cristalli da bianco pallido a bianchi giallastri o polvere cristallina. È facilmente solubile in etanolo (99,5) e in acido acetico (100), e poco solubile in acqua.

Punto di fusione: 127-131 ° C

 

PRECAUZIONI PER LA MANIPOLAZIONE

(1) La confezione esterna del sacchetto di plastica non deve essere aperta fino appena prima dell’uso poiché  del

disossidante è racchiuso per mantenere la stabilità del prodotto. Questo prodotto deve essere utilizzato

immediatamente dopo l’apertura della confezione.

(2) Questo prodotto non deve essere utilizzato quando il colore del detector d’ossigeno inserito nella confezione

esterna non è rosa.

 

CONDIZIONI DI APPROVAZIONE

Un piano di gestione del rischio dovrebbe essere preparato e attuato in modo appropriato.

 

PACKAGING

RADICUT iniezione 30 mg:

20 mL × 10 fiale

 

REFEREZE

1) Yokota S. et al.: Jpn. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1997; 28(3): 693-702

2) Yamamoto M. et al.: Jpn. Pharmacol. Ther. 1997; 25(Suppl. 7): 1755-1763

3) Otomo E. et al.: Ther. Res. 1998;19(4): 1311-13328 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

4) MCI-186 Study Group on the Acute Stage of Cerebral Infarct: J. Clin. Exp. Med. (IGAKU NO AYUMI) 1998;185(11): 841-863

5) Otomo E. et al.: Cerebrovasc.Dis. 2003;15: 222229

6) Houkin K. et al.: J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 1998;7(5): 315-322

7) Mitsumori K. et al.: Ther. Res. 1998;19(4): 1333-1345

8) Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation: The second confirmatory study (internal report)

9) Abe, K. et al.: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014;15(7-8): 610-617

10) Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation: Exploratory studies in patients with Japan ALS severity classifica-tion of grade 3 (internal report)

11)Mizuno A. et al.: Gen. Pharmacol. 1998;30(4): 575-578

12) Yamamoto T. et al.: Brain Res. 1997;762: 240-242

13) Abe K. et al.: Stroke 1988;19(4): 480-485

14) Takamatsu Y. et al.: Jpn. Pharmacol. Ther. 1997; 25(Suppl. 7): 1785-1791

15) Kawai H. et al.: J. Pharmaco. Exp. Ther. 1997;281(2): 921-927

16) Nishi H. et al.: Stroke 1989;20(9): 1236-1240

17)Watanabe T. et al.: Jpn. Pharmacol. Ther. 1997; 25(Suppl. 7): 1691-1698

18) Yamamoto Y. et al.: Redox Rep. 1996;2(5): 333-338

19)Watanabe T. et al.: Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 1988;33(1): 81-87

20) Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation: Effects of MCI-186 in superoxide dismutase (SOD) transgenic rats (amyotrophic lateral sclerosis model) (internal report)

 

RICHIESTE DI PUBLICAZIONI VANNO FATTE A:

Safety Information Department

Pharmacovigilance & Quality Assurance Division

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

3-2-10, Dosho-machi, Chuo-ku, Osaka 541-8505, Japan

Preparato e Distribuito da :

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

3-2-10, Dosho-machi, Chuo-ku, Osaka 541-8505, Japan

 

Questo documento è una versione italiana tradotta dal  foglietto illustrativo inglese, a sua volta tradotto dal giapponese.

 

Leave A Reply

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.

Similar Blog Posts

Fase 3 di NurOwn, Terapia Cellulare per SLA

Prova di Fase 3 di NurOwn, Terapia Cellulare per SLA, Ottiene il Pollice in Su…

Viva La Vita devolve 16.000 € per l’apertura del Centro Clinico NEMO

Viva la Vita Italia Onlus devolve un contributo di 16.000 euro a favore di Fondazione…

A presto caro Fratello

Il nostro grande fratello Savino è tornato alla casa del Padre con la sua serenità…