Uno studio pubblicato su Nature traccia i contorni di un meccanismo autoimmune, collegato anche ai diversi tempi di progressione della patologia
A inizio ottobre, come da tradizione, sono stati assegnati i Premi Nobel e la settimana si è aperta con il conferimento dell’ambito riconoscimento nel campo della Fisiologia o Medicina a tre scienziati, autori di scoperte rivelatorie sui meccanismi con cui l’organismo impedisce al sistema immunitario di attaccare i propri tessuti (Osservatorio Terapie Avanzato). In un certo senso il premio proietta una speciale attenzione sulle malattie autoimmuni, settore in cui potrebbe rientrare anche la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), visto che proprio ad inizio ottobre è stato pubblicato sulle pagine di Nature uno studio – coordinato dall’italiano Alessandro Sette, neurologo presso il La Jolla Institute for Immunology della California – secondo cui la risposta immunitaria sembra legata alla progressione della malattia.
L’ORIGINE DELLA SLA TRA AUTOIMMUNITÀ E MISTERO
La sclerosi laterale amiotrofica è quindi una malattia autoimmune? Molti hanno interpretato in tal senso le conclusioni della ricerca, ma il meccanismo con cui insorge la SLA rimane al centro di numerose ricerche. Questa (non così) rara patologia neurodegenerativa è caratterizzata dalla progressiva degenerazione dei due motoneuroni: il primo è responsabile delle connessioni tra la corteccia cerebrale motoria e i nuclei nel tronco dell’encefalo e nel midollo spinale, e il secondo connette tali nuclei ai muscoli scheletrici.
Da anni si sta cercando di scoprire quali siano i meccanismi alla base di una malattia che, nella maggior parte dei casi, insorge sporadicamente – le forme familiari di SLA rappresentano una modesta percentuale sul totale dei casi – e questo nonostante la lista di mutazioni associate sia salita a circa 25 geni (i più noti e frequenti sono SOD1, TARDBP, FUS e C9orf72). La ricerca coordinata dal prof. Alessandro Sette e dal prof. David Sulzer, del Columbia University Irving Medical Center, ha messo in evidenza come in persone affette da SLA siano prodotti in gran quantità i linfociti T CD4+ che prendono erroneamente di mira alcune proteine dei neuroni, configurando di fatto l’ipotesi che la SLA possa avere un’origine autoimmune.
C9orf72: IL GENE RESPONSABILE DEI PROCESSI AUTOFAGICI
Protagonista delle indagini è stato il gene C9orf72 le cui mutazioni si riscontrano in circa il 40% dei pazienti con forme familiari di malattia e nel 10% dei casi sporadici; la loro prima conseguenza consiste nella produzione di forme aberranti dell’omonima proteina, coinvolta nei meccanismi che regolano i processi di autofagia. Nella SLA e in altre condizioni neurodegenerative (come le malattie di Alzheimer e Parkinson) è stato scoperto che l’interruzione dell’autofagia, e la compromissione dei processi di trasporto intracellulare, induce un aumento del tasso di fusione degli organelli autofagici con la membrana plasmatica e la secrezione del loro contenuto all’esterno della cellula.
I neurologi statunitensi hanno dapprima esaminato la risposta immunitaria verso tutti i principali antigeni associati alla SLA (non solo C9orf72 ma anche TDP-43 e SOD1), partendo dalla processazione delle cellule mononucleate nel sangue periferico (PMBC) di 40 pazienti con SLA e 28 persone sane: sono stati espansi i linfociti T ed è stato possibile vedere che i CD4+ rilasciavano in maniera preferenziale interleuchine di tipo 5 (IL-5) e 10 (IL-10). I ricercatori hanno osservato che le risposte verso TDP-43 e SOD1 erano simili, mentre è stata riscontrata una differenza nel caso di C9orf72: la frequenza dei linfociti T specifici per C9orf72 in grado di rilasciare IL-10 era significativamente più alta nei malati di SLA che avevano un tempo di sopravvivenza più lungo.
Ciò ha posto le basi per l’ipotesi che si scatenino due tipi di risposte, pro-infiammatorie e anti-infiammatorie, con i linfociti T in grado di esercitare un’influenza regolatoria e protettiva sulla progressione della malattia.
LA RISPOSTA IMMUNITARIA LEGATA ALLA SOPRAVVIVENZA
Infatti, esaminando più a fondo le risposte ottenute i ricercatori hanno definito due diversi sottogruppi di pazienti: nel primo la risposta delle cellule T CD4+ era rapida e il rilascio dei mediatori dell’infiammazione avveniva in tempi brevi, mentre nel secondo erano presenti anche cellule T CD4+ anti-infiammatorie. Quest’ultimo gruppo sopravviveva più a lungo (mediamente il tempo di sopravvivenza di un paziente con SLA si aggira sui 4 anni ma non mancano le persone che convivono per molti più anni con la malattia).
In pratica è stato ipotizzato che nei processi di neurodegenerazione aumenti il tasso di autofagia con la secrezione nell’ambiente extracellulare dell’antigene C9orf72. Questo viene internalizzato da varie cellule (soprattutto astrociti, cellule della microglia e macrofagi) e infine, attraverso una serie di meccanismi specifici, presentato ai linfociti CD4+ che attivano la risposta autoimmune. Tale processo è alla base dei meccanismi neuro-infiammatori.
Tuttavia è stato visto che esiste anche una risposta delle cellule T non dannosa. “La presenza dei linfociti T CD4+ anti-infiammatori è associata a un ruolo protettivo ed è più forte nelle persone con una sopravvivenza più lunga”, afferma Emil Johansson, che ha preso parte allo studio.
POSSIBILI APPLICAZIONI FUTURE
“Ora che conosciamo il bersaglio specifico di queste cellule immunitarie possiamo sviluppare terapie più efficaci per la SLA”, commenta Tanner Michaelis, primo autore della pubblicazione, riferendosi alle prospettive tracciate dallo studio. “L’infiammazione assume un rilievo non solo nell’ottica di futuri trattamenti per la SLA ma anche per le malattie di Parkinson, Alzheimer e Huntington”, fa notare lo stesso Sette che aveva già esplorato il ruolo della risposta autoimmune nei pazienti con malattia di Parkinson.
In quel caso le cellule T autoreattive prendevano di mira l’alfa-sinucleina, componente principale degli aggregati fibrillari che si accumulano nei neuroni dei pazienti colpiti da questa patologia. In una pubblicazione di pochi mesi fa sulla rivista NPJ Parkinson’s Disease, Sette e il suo team di ricerca avevano dimostrato che la reattività delle cellule T potenzialmente dannose è più elevata durante il periodo precedente l’insorgenza del Parkinson: diversi anni prima che i pazienti ricevano una diagnosi.
Ma cosa significa la scoperta di una componente autoimmune nella patogenesi della SLA? Di certo è un passo avanti nella spiegazione delle cause della malattia ma è al contempo un nuovo punto di partenza per lo sviluppo di trattamenti mirati o terapie cellulari con cui ridurre le risposte infiammatorie dannose e sostenere, invece, quelle di tipo regolatorio (con produzione di IL-10 da parte dei linfociti specifici).
Nella sclerosi laterale amiotrofica si intrecciano meccanismi diversi che comprendono la degenerazione dei neuroni, la disfunzione autofagica e la perdita della tolleranza immunologica verso C9orf72, creando un circolo vizioso di neuro-infiammazione e morte neuronale. Il coinvolgimento delle cellule immunitarie – e, in una prospettiva più ampia, il ruolo del sistema immunitario – si sta rivelando un elemento in comune tra varie patologie neurodegenerative: proprio questo potrebbe essere il terreno solido sotto la sabbia da cui ripartire per cercare futuri promettenti trattamenti, comprendenti anche le terapie avanzate.
Fonte: osservatorioterapieavanzate.it
