Quanto segue è un aggiornamento relativo agli studi clinici sulla SMA in corso, redatto dal Direttore di FightSMA, Dr. Christian Lorson, ricercatore dell’Università del Missouri.
1) Replingen/Pfizer – RG3039: Attualmente non risultano studi clinici attivi e la partnership tra Replingen e Pfizer per ulteriori sviluppi in merito si è conclusa.
2) Roche (ex Trophos) – Olesoxime: A differenza di molti altri farmaci in sperimentazione clinica per la SMA, questo composto non è destinato ad aumentare i livelli di SMN, piuttosto, questo farmaco è in una classe di composti indicati come “neuroprotettori”. Olesoxime è stato già sottoposto a sperimentazione clinica in Europa (ottenendo anche lo status di farmaco orfano) e di conseguenza Roche indirizzerà la produzione e lo sviluppo futuro del composto verso ulteriori trials clinici.
3) Novartis – LMI070: Questa piccola molecola è stata sviluppata da Novartis ed è stata progettata per “correggere” l’evento di splicing alternativo di SMN2, aumentando di conseguenza la produzione di SMN standard o “full-lenght”. Il trial di fase 1, che interesserà approssimativamente 22 pazienti affetti da SMA di tipo 1, sarà condotto in forma aperta (open label) e per la prima volta la LMI070, biodisponibile per via orale, sarà somministrata ad esseri umani. Lo scopo di questo studio è di valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l’efficacia dopo 13 settimane; e di stimare la Dose Massima Tollerata e il regime di dosaggio ottimale di somministrazione orale della LMI070 in pazienti affetti da SMA di tipo 1.
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4a) Roche/PTC/SMAF – RG7800: Questo farmaco è una piccola molecola biodisponibile per via orale che è stato progettato per “correggere” l’evento di splicing alternativo di SMN2, aumentando di conseguenza la produzione di SMN standard o “full-lenght”. Uno studio in fase 1b/2a chiamato MOONFISH ha iniziato a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica in pazienti SMA adulti e pediatrici. Il trial, condotto in forma randomizzata e in doppio cieco, durerà 12 settimane ed arruolerà circa 48 pazienti. Il trial è stato sospeso in aprile a causa di un problema oculare riscontrato durante uno studio su animali per la valutazione della sicurezza a lungo termine del composto. A questo punto, revisioni interne e indipendenti hanno scoperto che “……non si è verificato nessun problema di sicurezza nei pazienti a cui è stato somministrato l’RG7800, sia durante lo studio che nei controlli successivi effettuati fino a due mesi dopo la conclusione del trattamento. Il trial è stato posto in stato di attesa da dicembre 2015 (in attesa di autorizzazioni a procedere o meno).
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4b) Roche/PTC/SMAF – RG7916: Simile alla RG7800, un’altro farmaco modificatore dello splicing di SMN2 è in fase di sviluppo. Anch’esso, come i precedenti, consiste in una piccola molecola biodisponibile per via orale. Uno studio di fase 1 in volontari sani è stato avviato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica della RG7916.
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5) Cytokinetics/Astellas – CK-2127107: Questo composto è stato progettato per migliorare la funzione dei muscoli scheletrici nei pazienti SMA e agisce come un nuovo stimolatore della troponina dei muscoli scheletrici e non è destinato a elevare i livelli di SMN. In precedenza, CK-107 è stato esaminato in cinque studi clinici completi di fase 1 effettuati su volontari sani, dimostrandosi valido in termini di sicurezza, tollerabilità, biodisponibilità, farmacocinetica e farmacodinamica. Uno studio di fase 2 è attualmente in corso su pazienti affetti da SMA per verificarne l’efficacia. Il trial, condotto in forma randomizzata, in doppio cieco controllato con placebo ha lo scopo di valutare la farmacodinamica di una formula di sospensione del CK-2127107 seguendo un dosaggio orale multiplo somministrato a pazienti affetti da SMA. Allo studio parteciperanno circa 72 pazienti (deambulanti e non) suddivisi in coorti (gruppi) alle quali saranno somministrati dosaggi ascendenti.
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6) AveXis – Charisma: Il candidato principale, AVXS-101, è un prodotto di terapia genica progettato per fornire una proteina SMN full-lenght. Il vettore è derivato da un virus adeno-associato (AAV) sierotipo 9 e viene somministrato attraverso un’iniezione endovenosa. La SMN viene distribuita in tutto il corpo dal vettore. Attualmente è in corso un trial open-label di fase 1/2 con somministrazione di dosaggi ascendenti. Il Dr. Jerry Mendell guida il team clinico al Nationwide Children’s Hospital (NCH) a Columbus in Ohio. Nei suoi piani futuri, AveXis intende ottenere l’approvazione della FDA che permetterebbe la somministrazione intratecale del farmaco. All’inizio del 2016 il reclutamento dei pazienti per la fase 1 del trial di AVXS-101 è stata completata.
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7) Isis/Biogen – Nusinersen (ex ISIS-SMNRx): Questo farmaco è un oligonucleotide antisenso o un breve tratto sintetico di acido nucleico che è stato progettato per legarsi in modo specifico ai trascritti di SMN2 e “correggere” l’espressione del gene SMN2. Nel 2014 sono stati avviati due studi clinici di fase 3, CHERISH ed ENDEAR. Il trial CHERISH è uno studio condotto in forma randomizzata in doppio cieco atto a valutare l’efficacia e la sicurezza in pazienti pediatrici affetti da SMA insorta tra i 2 e i 12 anni. Il trial durerà approssimativamente 15 mesi e arruolerà circa 120 pazienti. Cambiamenti nella funzione muscolare e nella HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) saranno utilizzati per valutare l’efficacia del farmaco. Nusinersen è somministrato attraverso un’iniezione intratecale. Il trial ENDEAR è focalizzato su neonati affetti da SMA ed è uno studio in doppio cieco, casuale e controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di Nusinersen in pazienti affetti da SMA con insorgenza precoce. Tutti i pazienti SMA di età non superiore ai 210 giorni sono eleggibili per il trial. Lo studio clinico avrà una durata di 13 mesi e arruolerà circa 110 pazienti.
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Biogen ha attivato anche altri due studi clinici, NURTURE ed EMBRACE. NURTURE è uno studio di fase 2 progettato per esaminare l’efficacia di Nusinersen in neonati SMA presintomatici, cioè pazienti a cui è stata geneticamente diagnosticata e confermata la SMA ma che non mostrano ancora manifestazioni cliniche della malattia. Studi preclinici su modelli animali hanno dimostrato che intervenendo precocemente si ottiene il massimo grado di efficacia del farmaco. Il trial arruolerà approssimativamente 25 pazienti e avrà una durata di 2,5 anni. Il trial EMBRACE è uno studio di fase 2 per pazienti SMA con insorgenza nel periodo infantile o nella fanciullezza che non soddisfano i criteri di arruolamento degli studi ENDEAR o CHERISH. Si tratta di uno studio relativamente piccolo che coinvolge circa 20 pazienti. Così come CHERISH ed ENDEAR, EMBRACE è uno studio in doppio cieco e casuale progettato per valutare l’efficacia di Nusinersen.
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Traduzione a cura di Cristiano Vaghi
Fonte: fightsma.org – asamsi.org
11 gennaio 2016
