Un nuovo potenziale approccio terapeutico

I ricercatori del San Raffaele hanno associato per la prima volta un malfunzionamento del complesso di Retromer alla SLA e messo a punto un possibile target terapeutico.

Un gruppo di ricercatori guidati dall’IRCCS Ospedale San Raffaele ha identificato per la prima volta nel complesso di Retromer un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), la più grave e conosciuta fra le malattie degenerative che colpiscono i motoneuroni, ossia i neuroni responsabili del movimento localizzati a livello della corteccia cerebrale e del midollo spinale. I risultati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Communication.

I risultati dello studio: il complesso del Retromer e la SLA
I ricercatori hanno osservato una riduzione del complesso molecolare del Retromer in laboratorio, in colture cellulari di motoneuroni e in modelli sperimentali di malattia. Questo complesso è un meccanismo che media il trasporto intracellulare delle proteine che stanno per essere riciclate o distrutte e che già da diversi anni è associato a malattie neurodegenerative, quali Parkinson e Alzheimer, ma non era mai stato associato alla SLA.

Il team ha poi sviluppato una serie di molecole in grado di stabilizzare questo complesso molecolare, riducendo efficacemente il processo degenerativo dei motoneuroni nei modelli sperimentali e rallentando così la progressione della malattia.

“Il lavoro è di natura strettamente pre-clinica e si basa su osservazioni fatte in modelli sperimentali della malattia, ma con debita cautela pensiamo che questo approccio possa essere ulteriormente sviluppato sino alla sperimentazione sui pazienti” afferma il professor Gianvito Martino, neurologo e direttore scientifico dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, trai i coordinatori dello studio insieme al professor Pierfausto Seneci dell’Università degli Studi di Milano e al dottor Mario Milani dell’Istituto di Biofisica del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR-IB) di Milano.

“Sebbene al momento non esista una terapia in grado di guarire la SLA, negli ultimi anni le ricerche in questa direzione si sono moltiplicate e la speranza di trovare presto un rimedio definitivo si fa sempre più concreta”, aggiunge l’esperto.

Lo studio
In questo studio, i ricercatori hanno osservato per la prima volta nella SLA una generale riduzione del complesso molecolare del Retromer sia in colture cellulari di motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) provenienti dai pazienti affetti da SLA, sia nei modelli sperimentali della malattia, che portano cioè una delle mutazioni genetiche della SLA.

Per verificare che le osservazioni fatte in laboratorio combaciassero con quello che si riscontra negli esseri umani, i risultati sono poi stati confrontati con le analisi di tessuti post mortem di midollo spinale di pazienti con la malattia.

Il Complesso di Retromer: che cosa fa
“Il complesso del Retromer è un sistema di trasporto endogeno, normalmente espresso in tutte le cellule del nostro organismo, ma evidente in maniera particolare nei neuroni. Il suo compito è quello di recuperare alcune sostanze chiave all’interno della cellula: anziché lasciarle andare a processi che portano poi alla degradazione, la cellula trova più utile riciclarle e trasportarle in zone della cellula stessa dove possono essere rimpiegate – specifica il dottor Luca Muzio, ricercatore dell’Istituto Sperimentale di Neurologia del San Raffaele e primo nome dello studio -.

Un altro compito cruciale di questo complesso molecolare è far sì che gli enzimi lisosomiali, utilizzati dalla cellula per digerire le proteine che devono essere eliminate, siano perfettamente funzionanti. Questi sono alcuni degli aspetti della riduzione del Retromer che potrebbero in qualche modo avere a che fare con la degenerazione della malattia”.

I risultati per un’azione farmacologica mirata
I risultati dello studio hanno permesso ai ricercatori di identificare una nuova classe di molecole, che si incastrano tra le proteine del complesso del Retromer e ne favoriscono la stabilità, oltre che a potenziarne il funzionamento.

“Dopo aver somministrato il composto al modello sperimentale, abbiamo notato una riduzione significativa della degenerazione dei motoneuroni, con un conseguente miglioramento delle conseguenze cliniche della malattia” conclude Luca Muzio.

Nonostante siano necessarie ulteriori ricerche, nel complesso questi risultati suggeriscono che potenziali composti farmacologici che agiscono sul complesso del Retromer potrebbero aiutare in futuro a prevenire o curare la SLA. fonte IRCCS San Raffaele Milano e CNR

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