“The Dark of the moon” una delle compilation più famose dei strabilianti Pink Floyd. La copertina di questo disco presenta un triangolo attraversato da un fascio di luce ma il punto esatto d’intersezione rimane oscuro.
Partendo da questa metafora d’intenso simbolismo il dr. Cristian Lunetta, esperto in cura e ricerca nell’ambito di malattia rare presso il Centro Clinico Nemo Ospedale Niguarda Milano ha introdotto la SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica).
Il dr. Lunetta sostiene l’importanza di affrontare questa malattia in un quadro clinico e di ricerca complesso che si soffermi sulle diverse sfaccettature, da quelle visibili a quelle difficilmente osservabili. La disabilità che comporta questa malattia è un tratto esplicito ma cosa si nasconde, il dark, resta oggetto di studio e approfondimento.
Al fine, di favorire un’efficace e buona comprensione del “protocollo Melazzini– informazioni su Radicut e Gm604” il dr. Lunetta ha ritenuto necessario affrontare, nel corso della premessa, una serie di punti che evidenziano la difficoltà in cui incorrono equipe di ricercatori quando intendono avviare un trial di sperimentazioni per tastare l’efficacia o meno di una farmaco e/o terapia.
- La SLA è una patologia che presenta differenziazioni neurodegenerative che possono variare da paziente a paziente. La SLA può presentarsi ed evolvere in diversi modi e con tempistiche differenti. Le modalità di esordio rappresentano “una vera e propria prognosi” che rende possibile capire quale sarà l’indice di sopravvivenza del paziente affetto da Sla.
- La SLA, secondo il dr. Lunetta non può essere semplicemente riassunta in due termini “moto neurone e bulbare”. Esistono altre implicazioni che fino a qualche tempo fa non venivano considerate, in particolar rispetto all’area cognitiva. Un accurato studio neuropsicologo (somministrazioni di test) ha dimostrato che il 50% dei malati SLA presenta una disfunzione cognitiva e il 15% una vera e propria demenza. Si evince, come ad essere compromesso sia l’intero sistema nervoso.
Lo scenario appare incredibilmente complesso, in quanto esistono una serie di variabili che rendono difficile creare un Trial di sperimentazione applicabile ad un gruppo omogeneo di malati SLA. Questi, devono presentare, una serie di parametri molto vicini tra loro per poter accedere al Trial di cfr..
Purtroppo, la complessità della malattia e la varietà con la quale degenera da malato a malato complica notevolmente il lavoro dei ricercatori.
- Un altro fattore molto importante, oggetto di ricerca, è la componente genetica o familiare. Nel 1999 nella SLA, si stimava una componente genetica del 5% – 10%, nel 2002 questa percentuale è vertiginosamente salita. Basti pensare che nel corso di soli 10/15 anni la ricerca ha scoperto che ad essere coinvolti nella SLA, non sono solo 4 geni ma 122, che a loro volta, di caso in caso, si evolvono in modo differente. Spesso, indagando nella storia familiare del malato è possibile risalire a casi SLA verificatesi anche diverse generazioni addietro.
I geni, inoltre, contribuiscono al “processo di precipitazione delle proteine”. Tali proteine “malate” possono a loro volta diffondersi in altre cellule e dare il via ad un meccanismo a catena. La capacità di circoscrivere o meno la portata dei danni che i geni possono produrre, compresa la loro evoluzione e trasformazione, è strettamente legata alla singolarità di ogni caso. Pertanto, le stesse mutazioni genetiche possono assumere e comportare tempi differenti a livello neurodegenerativo (ad esempio nei giovani è molto più rapida rispetto agli adulti e anziani).
A livello di ricerca nel campo delle genetica, uno studio molto interessante è stato condotto da un gruppo di ricercatori olandesi “International groundbreaking genetic ASL research” che stanno cercando di capire se esista una base genetica anche in quei casi sporadici cioè che non hanno mai presentato casi in famiglia. Questo studio risulta molto importante perché si sta giungendo alla scoperta di nuovi geni e mutazioni sconosciute. L’obiettivo è individuare O “L’origine”.
Un altro fattore oggetto di studio è collegato allo stile di vita che una persona conduce prima di scoprire la patologia. Gli studi hanno dimostrato che non avrebbero alcun peso anzi l’attività fisica potrebbe addirittura prevenire l’insorgere di patologie in generale. Da ciò si evince che l’insorgere di patologie rare come la SLA è scritto nel DNA di una persona.
Un altro aspetto molto importante riguarda la capacità di trovare strumenti che possono anticipare le diagnosi. La clinica ha evidenziato che i pazienti che si sottopongono alla prima visita neurologica presentano già una gravità elevata in termini di decorso della patologia.
<<Occorrerebbe concentrarsi su Diagnosi pre – sintomatiche che rappresentano “la prima vera finestra terapeutica” >> (Lunetta) soprattutto in vista di sperimentazioni per possibili cure.
Meno è avanzata la malattia maggiori possibilità ha un malato di rispondere ai criteri d’inclusione di un Trial.
<<Non solo diventa importante capire le cause che originano l’insorgere della SLA ma occorre scovare i pazienti ancor prima che lo diventino. Occorre investire in sperimentazioni che si concentrino sul fattore genetico perché riuscirebbero ad impedire le cosiddette mutazioni. Le sperimentazioni dovrebbero concentrarsi sulla cura dei geni malati.>> (Lunetta)
Gli studi oggetto di relazione presentati dal Dott. Lunetta:
- Il primo studio fatto sull’uomo e applicato a soli pazienti SLA con mutazione del gene sod1 ha avuto i seguenti risultati:
- tutti i soggetti hanno tollerato il trattamento;
- solo per alcuni di questi si è “ridotta” la produzione di proteine patologiche.
Tale sperimentazione è stato ottenuto tramite “un’unica somministrazione”. Appare opportuno chiedersi, cosa si otterrebbe se le sperimentazioni con mutazioni del gene sod1 continuassero. Pertanto, è auspicabile che le sperimentazioni e la relativa ricerca continuino l’approfondimento.
- L’aspetto Neuro infiammatorio e “Il protocollo Melazzini”
L’aspetto infiammatorio che caratterizza questa patologia non dovrebbe essere sottovalutato. Le cellule infiammatore in una prima fase hanno un ruolo protettivo e successivamente lesivo.
Sulla base di questi presupposti è stato proposto 2009 un reset del sistemo immunitario (protocollo Melazzini). Il “Trattamento con Ciclofosfamide seguito da trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche in pazienti affetti da SLA” conosciuto anche come c.d. protocollo “Melazzini”, consiste in un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche preceduto dal trattamento con un immunosoppressore, la ciclofosfamide. Nel dettaglio il protocollo prevede – oltre alla reinfusione di cellule staminali ematopoietiche precedentemente prelevate dallo stesso paziente – l’impiego di due farmaci la Ciclofosfamide “potentissimo antifiammatorio” e il G-CSF o Fattore stimolante le colonie granulocitarie (Granulocyte Colony-Stimulating factor) che in studi precedenti sono già stati presi in considerazione singolarmente per il possibile effetto positivo sulla sopravvivenza dei motoneuroni.
Gli obiettivi dello studio, aperto in fase I/II, sono quelli di verificare la sicurezza e la tollerabilità della ciclofosfamide ad alto dosaggio seguita da cellule staminali ematopoietiche in pazienti affetti da SLA e ottenere dati preliminari della possibile attività di tale trattamento sulla evoluzione clinica della malattia. Il protocollo prevede il coinvolgimento di 7 Centri a livello nazionale per stabilire la tollerabilità e l’eventuale risposta clinica del suddetto trattamento ( attualmente 6 in sperimentazione su 28 pazienti ). (fonte di cfr. www.aisla.it)
- Il Edaravone Radicut: Injection
Il Radicut è un farmaco antiossidante e agisce per bloccare la produzioni di radicali liberi che rappresenta uno dei problemi e al tempo stesso delle conseguenze a monte della SLA.
Approvato nel 2001 per l’Ictus, i ricercatori giapponesi hanno pensato di avviare delle sperimentazioni per valutare la sua efficacia nella SLA. Gli studi hanno dimostrato che rallenterebbe ma non bloccherebbe il decorso della malattia. Tuttavia esistono delle criticità su cui occorre soffermarsi.
1° criticità – Il corso della malattia
- 186 malati affetti da SLA sono stati sottoposti alla sperimentazione che consisteva nella somministrazione di Radicut. Con lo studio MCI – 186 il risultato ottenuto è stato: la malattia ha continuato il suo decorso. Il fallimento della sperimentazione è stato oggetto di ulteriori evidenze rispetto al “campione sperimentale” quali punto di partenza che ha orientato lo studio di fase III.
2° criticità – Il campione sperimentale
Il campione sperimentale è l’oggetto di discussione della comunità scientifica con riferimento ai criteri d’inclusione dei soggetti/malati affetti da SLA che hanno partecipato alla sperimentazione. Una riflessione approfondita da parte della comunità scientifica, e che si evince anche dalla premessa di cui sopra, indirizza gli sperimentatori ad applicare il Radicut su malati SLA non gravissimi ove la patologia è allo stadio iniziale. Questo suggerisce come i mitici “criteri d’inclusione” chiave d’accesso ad un Trial di sperimentazione, devono essere maggiormente rigidi per facilitare il lavoro sperimentale in termini di fattibilità e di risultati negativi e positivi.
A seguito di questa riflessione è stato condotto un secondo studio di fase II MCI-186 -J19 presentati dall’International MND Symposium di Orlando (12/ 2015) sono stati coinvolti i malati SLA con i seguenti criteri:
- grado1 e 2 secondo la “Japanese ALS Severity Classification”;
- FVC ≥ 80%
- Durata di malattia ≤ 2 anni
- punteggio ≥ 2 in ogni ITEM della ALSFRS – R
- Riduzione del punteggio ALSFRS – R nelle 12 settimane di osservazione pre- trattamento TRA -1 E -4
- diagnosi malattia o probabile
Su un totale di 134 pazienti (placebo n= 66 e EDAROVONE 60/mg/die n= 68) che hanno completato lo studio è stata individuata una variazione del punteggio ALSFRS-R di – 7.50 ± o,66 nel gruppo placebo contro 1 riduzione di 5.01 ± 0,64 nel gruppo EDARAVONE ( differenza tra i due gruppi: 2.49 ± 0.76 CI 95% : 0.99, 3.98; p= 0.0013). E’ risultata significativa fra i 2 gruppi anche la differenza registrata per gli end-point secondari (modificazione del punteggio della Scala ALSAQ40) con la differenza riguardo L’FUC.
Dove può essere usato il Radicut?
Il Radicut è stato approvato in Giappone e in Sud Corea. In Europa, non ha trovato approvazione. A livello legislativo europeo sono state emanate leggi abbastanza rigide rispetto alla produzione e successiva distribuzione dei farmaci. Nello specifico il Radicut è stato giudicato dalla commissione europea non approvabile; non avrebbe prodotto, a livello di dati scientifici, “un sufficiente indice di sopravvivenza” dei soggetti sottoposti al trattamento. Tradotto: non sono stati prodotti dati che dimostrano che i pazienti sottoposti al trattamento hanno ricevuto un giovamento in termini di “indice di sopravvivenza”. Pertanto, in assenza di questi dati l’Europa ha bloccato l’approvazione del farmaco e di conseguenza la produzione e successiva distribuzione. Le motivazioni alla base della mancata approvazione del Radicut potrebbero essere molto più intricate e che vanno oltre il mero dato scientifico. Sicuramente, il dato legislativo, le scelte politiche e commerciali influenzano l’approvazione o meno di un farmaco.
- La Genervon: il farmaco gm604
Il gm604 è un farmaco studiato da un gruppo di ricercatori (Mc Mnaman J.L, et al., 1988; oppenmeim, R.w, et al., 1988; Smith, R.G., et al., 1986) che potrebbe agire come sostegno al motoneurone danneggiato.
Le ricerche su gm206 hanno coinvolto non solo le malattie del motoneurone ma anche altre come ad es. Parkinson, Alzheimer, Stroke ecc.. Rispetto alla SLA, la Genervon disegna un piccolo Trial sperimentale su 12 pazienti di cui 4 trattati con soluzione placebo e 8 con il farmaco gm604. La sperimentazione venne effettuata in due centri quali: General Hospital del Massachutts e il Medical Center, New York. Improvvisamente la Genervon inizia a pubblicare una serie d’informazioni sul farmaco e sui presunti effetti positivi che genererebbe.
Considerando quanto esplicati sopra, rispetto alla premessa e successive criticità caratterizzanti la SLA, il trial sperimentale su 12 pazienti appare inefficiente per affermare la reale potenzialità positiva del farmaco. Inoltre, la vicenda della Genervon diventa maggiormente intricata dal fatto, che la stessa casa farmaceutica non abbia mai voluto pubblicare lo studio e relativi risultato per essere ulteriormente valutati da esperti indipendenti della materia. A questi spetterebbe il compito di verificare il lavoro sperimentale, valutando risultati e criticità.
La pubblicazione non è mai avvenuta e per tanto non esiste nessuna forma di controllo scientifico che dimostri l’efficacia del farmaco.
- THC e CBD e Cannabis per uso terapeutico
Secondo la ricerca pubblicata sulla rivista CNS Neuroscience & Therapeutics, il Sativex, farmaco a base di THC e CBD, ha portato ad una modesta riduzione della progressione della malattia nei topi affetti da SLA utilizzati per la sperimentazione. Il gruppo di ricerca ha fatto notare come studi precedenti evidenzino il potenziale dei cannabinoidi nel rallentare questa patologia, specificando che saranno necessarie ulteriori ricerche per valutare l’efficacia di dosaggi più alti di quelli utilizzati. La ricerca ha inoltre confermato le proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive dei cannabinoidi, che per molti studiosi potrebbero essere usate per rallentare diverse malattie neurodegenerative.
Riguardo invece al trattamento sintomatico della malattia, alcune novità potrebbero invece arrivare dall’Italia. L’AriSLA, Fondazione Italiana di ricerca per la SLA, ha infatti finanziato uno studio clinico chiamato “Canals” per sperimentare gli effetti del Sativex sulla spasticità associata alla Sclerosi Laterale Amiotrofica. L’obiettivo del progetto di ricerca è quello di analizzare il profilo di sicurezza, tollerabilità ed efficacia del farmaco. Il punto di partenza è che i farmaci anti-spastici attualmente disponibili sono spesso insoddisfacenti e la loro azione farmacologica può spesso causare effetti collaterali come stanchezza e debolezza, mentre l’efficacia dei cannabinoidi sul sintomo della spasticità in pazienti affetti da sclerosi multipla è già stata dimostrata in diversi studi clinici senza causare effetti collaterali significativi.
Ulteriori specificazione del dott. Lunetta rispetto all’uso del farmaco cannabinoide
Studi e applicazioni in questo ambito hanno dimostrato l’effetto neuro rilassante, antidolorifico e di neuro protezione. Tuttavia, occorre sottolineare l’importanza di utilizzare la cannabis a livello terapeutico tramite un approccio medico e ben controllato. Dosi e somministrazioni devono essere gestite da un medico e soprattutto l’accesso a questa sostanza deve avvenire tramite farmacie che sanno produrre e gestire il farmaco cannabinoide. Non bisogna confondere il farmaco a base di cannabis terapeutica con quanto proposto dal mercato nero.
La cannabis per fine terapeutico risponde a dei criteri ben precisi e delle regole rigide che vanno dal momento della produzione fino a quello del trattamento. La medicalizzazione del prodotto cannabinoide è fondamentale per garantire al malato un monitoraggio pre, in intinere rispetto all’uso del farmaco.
Per ulteriori informazioni si consiglia vivamente la visione del filmato ove il Dott. Lunetta esplica con precisione quanto letto.
1 Simposio Viva La Vita Italia – 7 Maggio 2016, Foggia
a cura di:
dr.ssa Annarita Grasso
